体内CRISPR改造免疫细胞杀癌：加州大... Features
据ScienceDaily于2026年10月7日报道，加州大学旧金山分校的科学家开发出一种新技术，能够直接在患者体内将免疫细胞改造成抗癌CAR-T细胞，从而避开目前耗时数周、费用高达数十万美元的体外细胞工程化流程。这项研究发表在《自然》期刊上，被认为是CAR-T疗法领域的重要突破。传统CAR-T疗法需要从患者体内取出T细胞，在实验室中用病毒载体插入新基因，再回输到体内。而新方法通过两种纳米粒子——一种携带CRISPR-Cas9基因编辑工具，另一种携带抗癌嵌合抗原受体（CAR）的DNA——精准地将基因插入T细胞基因组的特定位置，无需体外培养。在带有免疫系统的人化小鼠模型中，该疗法成功清除了侵袭性白血病、多发性骨髓瘤和实体肉瘤。研究团队已成立初创公司Azalea Therapeutics推动临床转化，若人体试验成功，可能将CAR-T疗法的成本从40万-50万美元大幅降低，并使社区医院也能提供这一治疗。
电影新闻绕开昂贵体外制造：双粒子系统精准改造T细胞
据研究团队在《自然》杂志上发表的论文（DOI: 10.1038/s41586-026-10235-x），该系统由两种不同的脂质纳米粒子组成。第一种粒子表面覆盖着抗CD3抗体——CD3是仅存在于T细胞表面的蛋白质，这使得粒子能够特异性地找到并进入T细胞。一旦进入细胞内部，它释放CRISPR-Cas9复合物，在基因组特定位点制造双链断裂。第二种粒子则携带一段编码CAR的DNA序列，以及用于同源重组修复的“模板”。这段DNA被设计成只有在插入到T细胞基因组的特定“安全港”位点（即含有T细胞特异性启动子的位置）后，才会激活表达。这样一来，只有T细胞才能成为“体内工厂”产出抗癌CAR蛋白，其他类型的细胞则不会受到影响。
电视资讯“当你把细胞取出来在体外制造时，可以做很多质量控制来确保只得到改造后的T细胞，”研究通讯作者、加州大学旧金山分校医学副教授Justin Eyquem博士说，“但在体内，我们无法在制造后进行这样的质量控制，所以必须提前优化方法，避免改变任何其他细胞。”
剧集资讯两周内白血病消失：小鼠实验数据令人振奋
研究第一作者William Nyberg博士和Pierre-Louis Bernard博士领导了动物实验。他们将人类白血病细胞注射到免疫系统已经人源化的小鼠体内，然后单次注射双粒子组合。据文章描述，在几乎所有小鼠中，所有可检测到的癌症在两周内完全消失。在一些器官中，新改造的CAR-T细胞占免疫细胞群体的比例高达40%。治疗同样清除了骨髓和脾脏中的癌细胞。
更令人惊讶的是，该策略还对多发性骨髓瘤有效，并且成功治疗了一种实体肉瘤——历史数据表明实体肿瘤对CAR-T疗法反应通常较差。Eyquem表示：“特别值得注意的是，我们体内生成的细胞看起来比实验室里制造的要好。我们认为，当细胞被取出体外并在实验室中培养时，它们会失去一些‘干细胞性’和增殖能力，而体内生成则不会发生这种问题。”
下表总结了小鼠实验中不同癌症类型的治疗效果：
| 癌症类型 | 治疗结局 | 关键数据 |
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| 侵袭性白血病（急性淋巴细胞白血病） | 所有可检测癌细胞消失 | 治疗后2周内清除；改造T细胞占免疫细胞比例达40% |
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| 多发性骨髓瘤 | 癌细胞清除 | 骨髓和脾脏均检测不到癌细胞 |
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| 实体肉瘤 | 肿瘤缩小/消失 | 实体肿瘤效果显著，打破CAR-T实体瘤治疗瓶颈 |
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全球可及性难题：现有CAR-T疗法为何昂贵？
尽管CAR-T疗法对血液癌症疗效显著，美国FDA已批准7款产品，但每疗程治疗费用仍在40万至50万美元之间。患者需要先接受强化化疗来清除骨髓中的空间，这对老年或体弱患者来说负担极重。生产依赖高度专业化的设施，耗时数周，而癌症患者往往等不起。据路透社此前报道，全球范围内，许多血液癌症患者无法获得CAR-T治疗，部分原因正是制造复杂和成本高昂。
“这已经成为一个全球可及性问题；许多能从CAR-T细胞中获益的患者要么负担不起，要么无法及时获得，”Eyquem说，“领域内一直在大力推动尝试直接在体内生产这些细胞。”
体内制造有望取消预处理化疗
目前的体外CAR-T疗法还有一个关键步骤：患者在输注改造细胞前必须接受强化化疗（清淋化疗）。这种药物清除了骨髓中的原有血细胞，为输入的工程细胞腾出空间，但会带来严重副作用，包括感染风险增加和血细胞减少。体内直接制造的细胞可以在患者自身的T细胞群体中自然扩增，理论上不需要清淋化疗。研究论文提到，体内工程化后的CAR-T细胞在小鼠中表现出的持久性与未受化疗干扰的天然T细胞相似，这可能意味着人体试验中可以跳过化疗环节。该团队已从创新基因组学研究所（Innovative Genomics Institute）和格莱斯顿研究所获得额外支持。
突破性技术仍需人体试验验证
即便小鼠结果令人鼓舞，技术距离临床应用仍有数个关卡。Eyquem承认：“这项技术还没有准备好用于患者。我们仍需要将该方法扩大到人类使用规模，并且必须进行临床试验以确定其在人体中是否安全有效。”为此，他和合作者共同创立了Azalea Therapeutics，致力于将双粒子平台推向临床开发。如果人体试验成功，这一方法将根本改变CAR-T治疗的递送方式：患者不再需要等待数周以完成细胞采集、修饰、扩增和回输，所有基因改造在体内完成，费用预计将大幅下降。
“如果我们能将其转化到人类，可以大幅降低成本，消除等待时间，并且让社区医院——不仅仅是大型癌症中心——也能提供这些拯救生命的治疗，”Eyquem说，“这将真正实现CAR-T细胞治疗的民主化。”
FAQ
Q1: 这项体内CAR-T技术与现有疗法的主要区别是什么？
A1: 现有疗法需要从患者体内分离T细胞，送到专门实验室用病毒载体插入CAR基因，经过2-3周体外扩增后输回患者体内，过程繁琐且费用高昂（约40万-50万美元）。新技术使用双纳米粒子系统，直接在患者体内将CRISPR工具和CAR基因送入T细胞，在基因组的精确位置进行整合，无需取出细胞，理论上几小时内完成，大幅降低成本和等待时间。
Q2: 体内基因编辑会不会有脱靶风险或伤及正常细胞？
A2: 研究团队专门设计了两种粒子：第一种粒子表面有抗CD3抗体，只靶向T细胞；第二种粒子携带的DNA必须插入到特定基因组位置（T细胞特异性启动子附近）才会表达，确保了CAR蛋白只在T细胞中生成。实验数据显示，在小鼠模型中未检测到非T细胞被错误改造。不过，人体中脱靶安全性仍需临床试验证实。
总结与展望
加州大学旧金山分校开发的体内CRISPR重编程技术为CAR-T疗法的普及打开了一扇门。它不仅绕过了体外制造的瓶颈，还显示出比体外制造细胞更强的抗肿瘤活性。若后续人体试验验证安全有效，未来十年内，CAR-T治疗或将从“天价、定点”模式转变为“平价、可及”的常规选项，真正造福全球数百万癌症患者。
